Таргетная терапия в онкологии: прицельная борьба с болезнью

Ежегодно в мире регистрируется более 12 миллионов новых случаев рака[1]. Для 80% пациентов либо оказывается недостаточно только хирургического лечения, либо оно нецелесообразно: необходима традиционная химиотерапия, лучевое лечение. Суть цитостатического лечения состоит в том, чтобы посредством специальных лекарственных средств — цитотоксических ядов — повредить механизмы деления быстро пролиферирующих (делящихся) раковых клеток. Однако злокачественные опухоли имеют механизмы защиты от цитостатического лечения — довольно быстро мутируют, приобретая устойчивость к химиопрепаратам. К тому же цитостатики повреждают также здоровые клетки и ткани, вызывая нежелательные эффекты. Поэтому ученые вынуждены постоянно искать новые, более эффективные способы борьбы с раком.

В конце XX века стало известно, что опухолевые клетки отличаются по своему геному от нормальных и формируют специфические, только им свойственные рецепторы и белки. Именно эти белки поддерживают особенности раковых клеток — неконтролируемое деление, невосприимчивость к регуляторным сигналам организма, потеря способности к апоптозу (естественной гибели).

Узнав об этом, ученые стали разрабатывать средства, прицельно направленные на специфические онкогены и опухолевые белки. Так возникла таргетная терапия.

В чем суть таргетной терапии при раке

Английское слово target означает «мишень». В отличие от химиотерапии, которая «бьет» по всем клеткам без разбора, не различая «плохие» и «хорошие», таргетная терапия в онкологии направлена на строго определенные цели. Таргетные препараты подразделяются на несколько групп, об основных двух мы кратко расскажем ниже.

1. Лекарственные средства, направленные на блокаду рецепторов к эпидермальным факторам роста (стимулирующим рост кожи на клеточном уровне) и факторам роста сосудов. В норме эти рецепторы (чувствительные нейронные клетки) активирует специальное вещество — лиганд. После присоединения лиганда к рецептору фактора роста клетка получает сигнал к делению. В злокачественных клетках этот процесс становится чрезмерно активен. Для этого есть несколько причин, связанных с мутацией генов:
   • регулирующих количество рецепторов, — их становится слишком много;
   • вызывающих изменение структуры рецепторов, которые становятся сверхактивны даже без воздействия на лиганды;
   • приводящих к тому, что раковая клетка вырабатывает слишком много веществ, активирующих рецепторы.
   
   В результате начинается неконтролируемое деление раковых, мутированных клеток, свойственное злокачественным опухолям. Если указанные выше факторы роста стимулируют деление непосредственно раковых клеток, то факторы роста сосудов обеспечивают снабжение злокачественной опухоли кровью и, следовательно, питательными веществами.
   В раковых клетках очень активный метаболизм, и уже при диаметре в 1–2 мм опухоль нуждается в дополнительном питании. Поэтому она вырабатывает вещества, стимулирующие рост дополнительных кровеносных сосудов — капилляров, которые будут поставлять это питание.
   Таргетные препараты связываются с рецепторами факторов роста, на принципах конкуренции мешая лигандам их активировать. Клетка не получает сигнал к делению и со временем погибает естественным образом (процесс естественной гибели клеток называется апоптозом). После блокады рецепторов ангиогенеза «лишние» сосуды растут не так активно, что, в свою очередь, ограничивает и рост злокачественного новообразования.
2. Существует и другой механизм действия таргетных препаратов — блокировка белков, проводящих сигналы к делению от рецепторов. Чтобы клетка разделилась, она должна запасти питательные вещества, синтезировать все необходимые клеточные структуры, удвоить геном. Все эти процессы регулируются определенными белками. Таргетные препараты (специально созданные «малые молекулы») блокируют эти белки, таким образом тормозя процесс размножения злокачественных клеток.

Таргетная терапия опухолей повреждает, но насовсем не убивает раковые клетки. Она замедляет, ограничивает рост злокачественного новообразования, превращает его из стремительно развивающейся смертельной болезни в длительно текущее хроническое заболевание. Однако это позволяет продлить жизнь пациента с раковой опухолью на годы. В данном случае нет цели полностью вылечить от рака. Здесь речь идет о «мирном сосуществовании» пациента и раковой опухоли, и акцент делается на высокое качество жизни и ее продолжительность.

Виды терапии

По происхождению и химической структуре препараты таргетной терапии делятся на моноклональные антитела и низкомолекулярные ингибиторы — «малые молекулы».

• Моноклональные антитела — это крупные белковые молекулы натурального происхождения. Они действуют на поверхности клеток, блокируя рецепторы к факторам роста. Процесс создания препаратов на основе моноклональных антител сложный и дорогостоящий. Сначала какому-то животному (обычно мышам) вводят раковые клетки, чтобы их организм запустил иммунную систему. После этого из крови выделяются B-лимфоциты, которые способны вырабатывать антитела к рецепторам злокачественных клеток. Из B-лимфоцитов создают культуру «бессмертных» клеток путем слияния с клетками миеломы (разновидности рака крови). Культура клеток начинает вырабатывать мышиные антитела, чужеродные для человека. Тогда в ход идут генно-инженерные манипуляции, позволяющие нейтрализовать реакции межвидовой несовместимости (между мышами и человеком). Так, в одном из вариантов участок антитела, отвечающий за противоопухолевые реакции, вырезается и переносится на «каркас» человеческого иммуноглобулина. Но существуют и полностью человеческие моноклональные антитела, также полученные с использованием методов генной инженерии.
  Препараты на основе моноклональных антител обычно имеют следующие активные вещества:
  • цетуксимаб (cetuximab)[2];
  • панитумумаб (panitumumab)[3];
  • трастузумаб (trastuzumab)[4];
  • бевацизумаб (bevacizumab)[5];
  • рамуцирумаб (ramucirumab)[6].
• «Малые молекулы» — это полностью химически синтезированные вещества. Они способны проникать внутрь клеток и действовать на различные мишени: блокировать внутриклеточную часть рецепторов факторов роста или белки, передающие сигналы к делению клетки, либо нарушать синтез этих белков.

  Примеры активных веществ:

  • эрлотиниб (erlotinib)[7];
  • гефитиниб (gefitinib)[8];
  • лапатиниб (lapatinib)[9];
  • сорафениб (sorafenib)[10];
  • сунитиниб (sunitinib)[11];
  • осимертиниб (osimertinib)[12];
  • афатиниб (afatinib)[13];
  • вемурафениб (vemurafenib)[14];
  • дабрафениб (dabrafenib)[15];
  • траметиниб (trametinib)[16];
  • кобиметиниб (cobimetinib)[17];
  • акситиниб (axitinib)[18];
  • иматиниб (imatinib)[19].

Уже упоминалось, что все изменения, присущие раковым клеткам, так или иначе связаны с мутациями определенных генов. На сегодня изучено более десятка таких мутаций, что позволило разработать таргетные препараты, снижающие влияние этих факторов (см. табл.).

Таблица. Лекарственные средства для таргетной онкотерапии.

Это далеко не полный перечень: на начало 2020 года в России зарегистрировано более тридцати видов средств для «прицельного» лечения рака[20].

При этом лекарства для таргетной терапии должны быть подобраны исходя из имеющейся у пациента конкретной мутации того или иного гена. Ведь даже при одном и том же диагнозе (рак молочной железы, или легкого, или почки) мутации могут быть различны, а значит, потребуются совершенно разные средства. Поэтому крайне важно сначала провести генетическое профилирование опухоли — тест, который позволит выявить «ту самую» мутацию, конкретную цель. И только после этого можно назначать те или иные препараты таргетной терапии при раке.

Проведение таргетного лечения, возможные побочные эффекты

Если после обследования пациента становится очевидно, что радикальное удаление злокачественной опухоли невозможно, — встает вопрос о лекарственной терапии. Как правило, в этом случае речь идет о метастатическом раке, а среди рассматриваемых вариантов — таргетная терапия и химиотерапия.

Чтобы лекарственная онкотерапия «попала в цель», должна быть определена мишень. Поэтому при конкретных видах опухолей (например, при раке молочной железы, легкого или прямой кишки) обследование должно включать молекулярно-генетический или иммуногистохимический анализ (зависит от конкретного вида опухоли). Задача таких исследований — выявление наиболее частых мутаций, которые могут послужить мишенью для таргетных препаратов. Если такие мутации обнаружены, рекомендуемое лечение — таргетная терапия, если нет — традиционные химиопрепараты общего действия. В некоторых случаях необходимо сочетать оба вида лекарственной терапии.

Какой-либо специальной подготовки лечение обычно не требует. Способ проведения таргетной терапии зависит прежде всего от вида препарата. Моноклональные антитела вводятся внутривенно капельно раз в две–три недели, а вот «малые молекулы» принимают внутрь в виде таблеток ежедневно. Курс таргетной терапии длительный — по сути, лечение продолжается до тех пор, пока оно эффективно и опухоль не прогрессирует. Существует и другая причина прекращения таргетной терапии — появление неустранимых нежелательных явлений либо развитие отдельных видов резистентности к таргетной терапии. Прогрессирование заболевания не всегда является причиной отмены препаратов таргетной терапии. В отдельных случаях при так называемом олиго-метастатическом прогрессировании, то есть малом прогрессировании ракового процесса, мы имеем возможность обеспечить меры локального контроля роста опухоли с помощью стереотаксической радиохирургии. Выработка тактики лечения в подобном случае решается на специальном мультидисциплинарном консилиуме — tumor board. Именно такой подход позволяет обеспечить максимальную продолжительность проводимого малотоксичного и целенаправленного лечения.

Таргетные препараты работают более эффективно, чем химиотерапия, но и они все же могут повлиять на функции здоровых клеток, а значит — спровоцировать побочные реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы это:

• повышение АД;
• аритмии;
• тромбозы;
• инфаркт миокарда;
• кардиомиопатия;
• миокардиты, перикардиты;
• сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы:

• инфильтраты в легких;
• интерстициальный пневмонит;
• облитерирующий бронхиолит.

Со стороны мочевыделительной системы:

• протеинурия;
• нефротический синдром:
• почечная недостаточность.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

• диарея;
• перфорация.

Со стороны кожи — сыпь.

Именно поэтому таргетная терапия проводится под строгим контролем врача-онколога.

Несмотря на возможные нежелательные побочные эффекты, таргетная терапия при правильном ее применении показывает лучшие результаты, чем химиопрепараты. Например, при диссеминированной меланоме комбинация таргетных лекарственных средств (активные вещества: дабрафениб + траметиниб или вемурафениб + кобиметиниб) увеличивает медиану продолжительности жизни без признаков прогрессирования заболевания с 10 месяцев до 22–25, и почти 30% пациентов получают шанс прожить пять лет и более[21]. При метастатическом раке молочной железы добавление таргетных препаратов к химиотерапии и гормональной терапии позволяет уменьшить вероятность прогрессирования болезни на 41–45%. При метастатическом немелкоклеточном раке легких традиционная химиотерапия позволяла достигнуть медианы времени до прогрессирования в четыре–шесть месяцев и общей продолжительности жизни в восемь–десять месяцев. Таргетная терапия позволила удлинить эти сроки в два–четыре раза и обеспечить удовлетворительное качество жизни.

Развитие медицины и рост продолжительности жизни имеет и обратную сторону. Старение населения приводит к статистическому росту злокачественных новообразований в популяции: ведь чем старше человек, тем больше мутаций накапливают его клетки на протяжении жизни, и некоторые из этих мутаций вызывают преобразование нормальных клеток в раковые. Принцип таргетной терапии — по возможности блокировать влияние мутировавших генов. Это позволяет замедлить прогрессирование болезни и продлить жизнь пациента со злокачественным новообразованием.